Nature Reviews Neuroscience：抑郁症未来研究的关键
抑郁症（Major depressive disorder），是一种高发的情感障碍。表现为抑郁情绪发作、动机减少、快感和兴趣缺失核心症状，此外还伴随有非常复杂的附属症状。世界卫生组织甚至认为这种疾病是世界范围内造成残障的主要因素。据世界经济论坛估计，抑郁症造成的直接和间接经济损失可达2.5万亿美元，到2030年，预计损失将达到6万亿美元。
自65年前抗抑郁药物发明以来，为了获得效果，传统抗抑郁药物不断产生复杂变种。而新研发的药物又很难有临床效果。尽管19年FDA批准了氯胺酮（esketamine）和布雷索诺龙（brexanolone）的使用，高效并且快速起效的治疗手段仍然十分紧缺。药物的研发受限于对抑郁产生的生物学机制的认识，而这又被如何确诊抑郁所限制。根据目前精神障碍诊断与统计手册（DSM-V）的标准，包含了九种症状，自我报告两周内出现5种及以上症状的病人，会被诊断为抑郁症。而问题在于，这九种症状一般都对应着不同的神经机制。也就是说，对于不同的亚型，应该独立进行研究，从而能提供不同的治疗手段。啮齿类的抑郁模型在抑郁症的机制研究中是主力军，本文集中介绍一下最新的研究进展以及对未来研究的展望。
动物模型
首先需要明确的是：动物模型不是，也不会是设计用来完全代表人类情况的。它们能呈现抑郁的一些特定症状，从而帮助研究者更好地理解抑郁的生物学机制。与其说抑郁症动物模型，不如称之为研究抑郁症的动物模型，或者表现某些抑郁特征的动物模型。
一个良好的动物模型，需要具备多方面的有效性。其中的一个关键是，某模型中表现出来的主要行为和分子水平的症状，能够在各个实验室复现（外部效度）。
抑郁样行为的检测
在美国国家精神卫生研究所（NIH）建立RDoC matrix标准前，评估分析抑郁行为的框架并不清晰。例如，先前出于实用考虑而广泛采用的测试：尾部悬挂、强迫游泳、蔗糖偏好测试等（tail suspension test, forced swim test, and sucrose or saccharine avidity test）。
这些测试主要用于检测单胺类抗抑郁药物的效果，这种极度简化的测试的争议在于：它们对于药物开发具有偏向性。例如，强迫游泳测试，虽然很实用简单，但是它针对的是动机不足，代价是忽略了其他同样重要的症状：情绪低落、失眠、注意力不集中。为了避免这种偏见，可以采用精心设计的特定检测，但是代价是花费很多时间精力才能形成可用的检测方法。
方法学进展
1.使用压力造模是非常普遍的，其中包括以下几类：
1.1 慢性社会失败压力（Chronic social defeat stress）：
最流行的造模范式之一，与人类面临日常压力这一模式高度相似。在青少年、成年雌雄啮齿类中均有使用；动物会呈现出典型的抑郁样行为：回避社交、糖水偏好下降、奖励阈值上升、强迫游泳测试静止时间上升、认知障碍、异常眼动睡眠。
不足：攻击鼠可能会对实验鼠造成皮肤损伤等伤害，影响其健康，最后影响实验进行。此外，还需要攻击鼠能够保持可靠的攻击性，以便同等处理不同实验鼠。根据经验，这个范式还需要充足的实验空间和人力。
1.2 社交环境不稳定（Social instability）：
通过更换同笼鼠的组成，或者交替提供社交隔离、过度拥挤来诱导实验鼠。根据实验条件不同，造模时间在15天到7周。实验鼠会表现出一系列的焦虑和抑郁样行为。
不足：抑郁症病人不太可能是这种形式的社交导致的，所以动物模型是否能提供合理的生物学机制解释存在争议。另外，这种范式同样需要大量人力和空间投入。
1.3 满足感丧失（Loss of enrichment）：
在人类中，根据 Holmes–Rahe 生活压力量表，失去爱人这种事件带来的情绪压力能够排到人生的前五。在啮齿类中，具体的方式是提供丰富的环境福利（environmental enrichment），随后撤掉。大鼠上研究显示，结束一个月的福利后，大鼠在强迫游泳测试中产生了静止；面对剧烈刺激时，下丘脑-垂体-肾上腺轴（以下简称HPA）活动减弱，糖水消耗增加，体重上升。这些症状与某些人类患者抑郁表现相似。
不足：难以确定到底什么样的环境特点，才能够动物提供一个“富足”的感受，以便撤掉后诱导抑郁样表现。
1.4 压力的社交传递（Social transmission of stress）：
有一种压力来源可能不易察觉：不仅暴露在压力源的个体会产生压力，其他未暴露个体可能也会产生压力。人类中，一项临床研究报告显示：目击产后抑郁的儿童，具有更高的精神发育疾病发病率。在啮齿类中，造模的手段是把实验鼠（navie）和一只压力鼠放置在一起，或者让实验鼠目击压力诱发操作。有研究报告压力鼠的HPA轴活动会下降，而实验鼠则会表现出一些和压力鼠类似的行为，有人认为这是由具有警告意味的外激素导致的。而且，这只“被感染”的实验鼠还可以“感染”第二只实验鼠。尽管这种方式的可靠性还不清楚，但是可能对研究压力与社交内容相互作用有帮助。
不足：这种范式中，压力鼠和实验鼠的互动是人为强迫的。而在人类中，抑郁患者不会被强迫进行社交活动。
1.5 生命早期压力（Early life stress）：
在人类中，生命早期的不利经验，例如童年时被忽视，被认为是心理疾病发展的重要风险因素。不过在动物试验中，这种范式的效果不稳定。有研究者系统地梳理了94份小鼠研究，指出这种结果的不稳定是因为处理方法的不同。此外，他们还指出很少有把性别作为独立变量进行考虑。值得注意的是在2019年的一个研究中，早期压力诱发的抑郁样行为只在雌性小鼠中观察到。
不足：这种范式中，采用的“忽视”是间断性的，不会持续很长时间。而在人类实际生活中，这种忽视往往是慢性的。例如，母亲和孩子可能保持了身体上的接触，但是并没有提供足够的关心和支持。（例如新闻中频繁报道，某家长带孩子却在玩手机，译者加）。
1.6 人为改变皮质激素水平（Corticosterone supplementation）：
抑郁患者主要的临床症状中，有HPA轴活动的异常。这种失调被认为是和体内的负反馈系统异常有关，随后引起一系列下游神经分子和行为上的改变。在动物试验中，常使用注射等方式给药，使HPA过度活跃。不过难以统一控制的是给药速率。受方式和操作影响，不同实验室之间难达成一致。
不足：肾上腺分泌的皮质酮直接进入体循环，而外源性的皮质酮对肝脏代谢很敏感。即人为模拟的不一定能够代表真实情况；人鼠激素浓度差异很大（人6ng/ml，鼠50ng/ml以上），并且人类研究中，有报告正常人和抑郁患者刚起床时皮质醇水平并无显著差异。这些都意味着啮齿类获得的研究结果或许不能直接应用于人类。
1.7 习得性无助（Learned helplessness）：
这种范式下，个体处于一种面临压力，但是无法逃脱和控制的情况，最终使得其认为环境是敌对的并且无法控制的。习得性无助范式的特点是，诱导出的行为是源于无法控制或逃脱的环境，而不是依赖于经验。此外，习得性无助一般是短暂的，但是可以通过再暴露进行延长；这种范式可以解释（readout）其他范式，例如在慢性社会失败压力范式中（chronic social defeat stress）中，攻击鼠对于实验鼠来说就是不可躲避的压力源。此外，这种范式上，能够用于观察快速和慢速起效的抗抑郁药物的效果。
不足：需要特制的实验设备和复杂的操作程序
2.药物戒断（Drug-induced withdrawal）：抑郁症的的症状和戒断反应高度重合。药物戒断（Drug withdraw）需要消耗大量人力物力，但是如果需要在同一只动物上重复试验，不需要动物再适应。这种方式对理解药物滥用与抑郁共患的神经机制很有帮助。
3.基于免疫系统的模型（Immune system-based models）：自1990年发现抑郁和炎症、T细胞激活有关以来，抑郁与炎症的关系被广泛研究与接受。暴露于社交压力下的啮齿类，被反复证明会导致与多种神经递质和神经肽概念相关的持续的神经炎症。这些发现，至少部分地解释了压力暴露下行为改变的原因。这种抑郁和炎症的相关联，显示了研究多区域联合作用的发病机制的价值。
抑郁症的性别差异
在人类中，抑郁发病的男女比例大约为2:1，然而绝大多数动物模型中，使用的都是雄性个体。虽然有研究者使用元分析（meta-analyse）并未发现雌雄差异，但是雌性研究的缺失是值得注意的。
代际和跨代遗传
流行病学的证据逐渐引起了对拉马克学说的兴趣（用进废退，环境影响。译者注）。代际遗传的含义：亲本和子一代暴露于相同压力源，能够产生子二代的生殖细胞也就暴露在压力源下，从而研究子二代个体的行为表现与生物学机制。跨代遗传：亲本暴露于压力源，子三代仍能观察到表现。这两种范式的实用之处在于研究抑郁的家族基因谱系对发病的影响。
与机制相关的模型
基因模型（Genetic models）
神经环路研究（Dissection of neural circuitry）
未来的方向
参考文献：
Gururajan, A., Reif, A., Cryan, J. F., & Slattery, D. A. (2019). The future of rodent models in depression research. Nature Reviews Neuroscience. doi: 10.1038/s41583-019-0221-6
作者信息
编译作者：Cooper Qi（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
题图：My Modern Met
前 文 阅 读